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多靶点小分子药物设计策略

发布时间:2020-05-21 15:18:30 | 来源:【药物研发团队 2020-05-21】
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药物与机体生物大分子的结合部位即药物靶点。药物作用靶点涉及受体、酶、离子通道、转运体、免疫系统、基因等。此外,有些药物通过其理化作用或补充机体所缺乏的物质而发挥作用。现有药物中,超过50%的药物以受体为作用靶点,受体成为最主要和最重要的作用靶点;超过20%的药物以酶为作用靶点,特别是酶抑制剂,在临床应用中具有特殊地位;6%左右的药物以离子通道为作用靶点;3%的药物以核酸为作用靶点;20%药物的作用靶点尚有待进一步研究。

药物靶点是指药物在体内的作用结合位点,包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。现代新药研究与开发的关键首先是寻找、确定和制备药物筛选靶—分子药靶。选择确定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约500个,其中受体尤其是G-蛋白偶联的受体(GPCR)靶点占绝大多数,另还有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点。合理化药物设计可以依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶位,或其内源性配体以及天然底物的化学结构特征来设计药物分子,以发现选择性作用于靶点的新药。

在过去几十年中,药物发现的研究大多集中在设计或寻找作用于单靶点的高选择性药物上,但一些复杂疾病,如肿瘤、心血管系统疾病、神经系统疾病、内分泌系统疾病等是由复杂的网络和环节调控,干预其中一个靶点或环节往往不能改变疾病的整体状态。

按照单靶点药物“一种疾病,一个靶点,一种治疗药物”的常规模式,当致病因子的一条通路被阻断时,机体可能会激活另一条相关途径,以维持疾病的稳定。因此,对于复杂病因的疾病,单靶点药物常常难以干扰疾病完整的网络调控且产生的毒性较大。此外,针对病毒、细菌和肿瘤细胞的化疗药物,长期干预单一靶点常常不能达到治愈的目的,因为外源性生物为保护自身生存以抵御药物的侵袭,关键性会发生变异而产生耐药性,导致化疗失败。

2004年,Morphy等为药物发现提供了一种全新的思路:多靶点药物治疗,从此多靶点药物研究与发展进入了一个新时期。相比于单靶点药物,多靶点药物可以作用于在疾病中具有内在联系的多个靶点,即使其针对单一靶点的活性相比于单靶点药物可能有所降低,但由于多靶点调节所产生的协同作用,使总效应大于单个效应的总和,从而产生更好的疗效和更小的不良反应。

特别值得一提的是,目前已报道的PROTAC都是选用单靶点抑制剂,由于这类PROTAC仅针对单一的蛋白酶靶点有效,对于复杂病因的疾病治疗仍然存在疗效、耐药性、毒性等问题。因此,研究设计多靶点蛋白酶抑制剂,对于PROTAC药物的开发、进一步发展PROTAC药物的优势,具有极其重要的意义。

一、多靶点药物治疗

多靶点药物治疗方式主要分为药物联合应用(药物联用)、多组分药物治疗(复方药物或复合药物)和单一组分多靶点药物三种治疗方式。

二、多靶点药物

本文所述的多靶点药物,是指可以同时选择性地作用于两个或多个分子靶点的单一组分的药物。相比于联合用药和多组分药物,多靶点药物有着明显的优势:由于是单一组分,在药物代谢上优于联合用药和多组分药物;克服了各组分之间因相互作用导致的不良反应;用药方便,不存在组合用药的剂量或比例问题;具有可预测的药效学和药代动力学性质;在相同疗效的前提下,由于协同作用可使药物给药剂量降低,从而改善高选择性单靶点药物的不良反应;减缓耐药性的发生。但开发一个具有多靶点活性,且具有良好成药性的多靶点药物,从技术层面上难于联合用药和多组分药物。

三、多靶点药物设计策略

多靶点药物设计不是降低药物的选择性,而是更精准地选择药物作用的靶标,提高疗效,减少不良反应。多靶点药物的理论基础是确定相关靶点在病理过程中的重要作用,因此,发现并确定靶点的组合是设计多靶点药物的重要前提条件。合理的靶点组合可以产生协同作用从而达到良好的治疗效果。在合理的靶点组合的基础上进行药物分子设计是多靶点药物设计的基本策略。

(一)多靶点药物的靶点组合策略

目前,多靶点药物的靶点组合策略主要有临床经验、表型筛选和计算机模拟三种方法。

1、基于临床经验的靶点组合策略

针对临床在多病因疾病药物治疗的经验,分析不同药物的作用靶点,经临床经验确证靶点组合的可行性和安全性后,可以再对结构上具有相似性的活性分子进行药效团拼接或融合,设计新颖的多靶点药物。

2、基于表型筛选的靶点组合策略

通过化学探针或已确定的高选择性配体来筛选具有协同作用的靶点组合。对多靶点中与探针结合的靶点进行基因敲除或沉默,可以有效减少用于表型筛选的动物数量,而且可以避免由于化学探针在体内不合适的药代动力学性质导致的假阴性结果。此外,细胞、组织、器官或类器官模型、非哺乳类动物模型都可以用于靶点组合的表型筛选。器官模型,如斑马鱼、果蝇等模型可以用于复杂的高通量表型筛选。

3、基于计算机虚拟筛选的靶点组合策略

计算机虚拟筛选也是一种验证靶点组合的有效方式。其中,基于系统生物学理论,对生物系统网络进行分析的网络药理学已成功应用于多靶点分子设计。如通过机器学习,分析多靶点之间的信号通路,从而筛选出可能具有协同作用的靶点组合是其中最常用的手段。但计算机虚拟筛选只能提供靶点组合的一种假设,后续还需要进行体内外实验验证。

在选择靶点组合时应注意以下事项:

(1)如果选择靶点之间关系相近,其药效团具有相似特征的可能性更大,更容易进行药效团融合,提高成药性。一般来说,基于差异较大的靶点设计的多靶点化合物分子的分子量较大,药代动力学性质较差,成药性也相对较差。此外,组织分布相同或区域相近的靶点更容易发挥协同作用。因此,在选择靶点组合时,应尽量选择关系相近且组织分布相近的靶点,如具有同一内源性配体,或属于同一家族,或互为亚型,根据它们的药效团的相似特征进行融合,从而简化结构。如果靶点差异较大,也应当尽量发掘共享部分,如利用结构生物学数据和分子模拟技术,从微观上找到靶点的相似性,对药效团进行融合,或者根据配体之间的相似性进行药效团融合。如一种具有环氧酶2抑制和血栓素受体拮抗的双功能配体,虽然两个靶点之间的差异较大,但它们相应的两个配体结构之间具有相似性,说明两个靶点的结合位点也具有一定程度的相似性,可能会容纳同一配体。

(2)与目标靶点密切相关的其他靶点数目不宜过多,否则易出现较难解决的选择性问题。

(3)结合于同一叠合型或融合型配体的两个或多个目标靶点之间应具有相近的空腔几何性质和电性分布,否则一个分子骨架难以满足对多个靶点空腔的同时结合。

(二)基于配体的多靶点药物设计策略

目前,基于配体的多靶点药物设计策略主要有连接、融合、并合三种方法。

1、连接型多靶点分子

连接型多靶点分子是指用不同类型的连接基团将两个或多个单靶点分子连接起来,但分子量较大、理化性质较差。该方法也称为药效团连接法,采用这种方法得到的是一个基本上同时保留了原分子中全部药效结构的新分子。

2、融合型多靶点分子

融合型多靶点分子是指将两个或多个单靶点分子的药效团融合成一个化合物,化合物保留原来各自的药效团,如果在单靶点分子中有相同的药效团,可共用该相同的药效团。该方法也称为药效团融合法,这种方法要求原配体在结构上具有高度相似性,采用这种方法得到的是一个具有分子量小、配体效率高、理化性质好的优点的高度整合的新分子。

3、并合型多靶点分子

并合型多靶点分子是将不同分子中作用于各个靶标的药效团进行合并,合并的分子通常无需引入连接基团,因而合并型多靶点分子的分子量较融合型多靶点分子更小,是设计多靶点先导化合物较为理想的策略。该方法也称为药效团叠合法,药效团叠合的位置通常选择在配体和靶点结合的非关键结合位点,不影响原药效团与各自靶点的识别与结合,采用这种方法将药效团相互叠合,得到的是一个兼有两个或多个药效团的新分子。与连接型多靶点分子相比,叠合型多靶点分子具有更高的配体效率。

(三)多靶点先导物筛选策略

多靶点先导物的筛选可以采用高通量筛选、计算机模拟筛选和表型筛选。

高通量筛选,一是针对某些特定靶点进行化合物库的高通量筛选,对筛选出的具有该靶点活性的化合物进行新靶点活性研究;二是对一个已经明确靶点的化合物进行新靶标的筛选,以此得到多靶点先导物结构。

计算机模拟筛选是指采用计算机模拟系统,对设计的多靶点分子与靶点的结合性能进行测评,得到多靶点先导物。

表型筛选是指通过细胞或生物体表型的改变进行筛选,细胞或生物体表型发生变化时具有相关疾病信号通路机制的产生,可有效保证筛选的高效性。

(四)多靶点先导物优化策略

因先导化合物存在着某些缺陷,如活性不够高、化学结构不稳定、毒性较大、选择性不好、药代动力学性质不合理等,需要对先导化合物进行化学修饰,进一步优化使之发展为理想的药物,这一过程称为先导化合物的优化。

先导化合物的主要优化方法,一是通过化学操作和生物学评价、发现决定药理作用的药效团;或得到特异性高、毒副作用小的药物。

二是改变先导化合物的化学结构,反复试验。例如利用生物电子等排体对先导化合物进行优化。

对多靶点先导物的优化需要考虑的因素是多方面的,除了靶点间的活性平衡、选择性外,还需考虑药代动力学性质的改变和毒性等因素。多靶点先导物的优化应注意以下几个方面的问题:

1、为了提高多靶点先导物优化的效率,在多靶点分子设计时应尽量采用融合法或叠合法,提高配体与靶标结合的效率,改善化合物的理化性质。

2、当多靶点分子对靶标间的活性出现差异时,可考虑在先导物优化时调整化合物药效团的活性强度和比例,使先导物对靶点间的活性趋于平衡。

3、如果设计的多靶点先导物出现多余靶标活性时,应在优化过程中避免或去除相应的活性。


本文综合整理自南昌威尼斯药业研发团队。欢迎转发,禁止转载。转载授权请联系0791-88161315。




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